蛋白尿是慢性肾脏病（CKD）进展与心血管事件的核心驱动因素，既反映了肾小球内皮糖萼功能障碍，也连接着肾脏损伤与全身性血管病变。以非奈利酮为代表的新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），凭借其抗炎与抗纤维化机制，在蛋白尿干预中展现出显著疗效。近期于北京召开的“2026 Pl面对面学术交流会”上，荷兰格罗宁根大学医学中心Hiddo L Heerspink教授分享了蛋白尿干预与CKD管理的最新研究进展，并系统梳理了非奈利酮在CKD蛋白尿管理中的核心价值。

一、蛋白尿：

CKD与心血管疾病的风险标志物

白蛋白尿的本质是肾小球滤过屏障受损导致的白蛋白渗漏，同时也是全身血管病变在肾脏的局部体现。健康状态下，带负电的肾小球内皮糖萼能够有效阻止同样带负电的白蛋白漏出；而在糖尿病等病理状态下，糖萼受损、电荷屏障被破坏，白蛋白渗漏增加，进而激活NF-κB、TGF-β等炎症通路，引发心肾组织的慢性炎症与纤维化（图1）[1-3]。此外，盐皮质激素受体（MR）过度激活亦会直接引发炎症，损伤糖萼，加重白蛋白尿、肾小管功能障碍及肾小球内高压，形成恶性循环，进一步加剧心肾损伤[1]。

图1.肾小球白蛋白渗漏反映糖萼/内皮功能障碍

既往研究证实，尿白蛋白肌酐比值（UACR）是CKD进展及心血管风险的重要生物标志物，其水平与肾衰竭和心血管死亡风险呈显著正相关[4-6]。早期实现蛋白尿下降，则能够有效预测长期的肾脏保护获益[7,8]。一项荟萃分析显示，治疗6个月时UACR变化与透析临床终点风险呈显著正相关，证实UACR可考虑作为肾脏临床结局的替代终点（图2）[9]。

图2.UACR变化与肾脏终点治疗效应相关性分析

二、蛋白尿临床管理现状：

UACR筛查困境与早期干预需求

尽管蛋白尿的临床价值已获广泛认可，2024年KDIGO CKD指南亦明确列出了CKD筛查流程[10]，且估算肾小球滤过率（eGFR）与蛋白尿已被纳入2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南的心血管风险评估方程[11]，但临床监测仍存在明显短板。一项针对2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者的大规模研究数据显示，eGFR在医疗机构年度中位检测率达90%，而UACR检测率仅为55%，在小型医疗机构中更是低至10%[12]，导致大量蛋白尿患者未被及时发现，错失早期干预时机。荷兰SALINE研究则证实，居家靶向筛查可有效发现隐匿性蛋白尿[13]。与此同时，新型药物的研发与应用为蛋白尿的临床干预提供了有力支撑，其中非奈利酮的临床价值已在多项研究中得到验证。

三、非奈利酮在T2DM合并CKD

患者中的蛋白尿干预作用

非奈利酮是一种新型nsMRA，相较于传统甾体类MRA，其对MR具有更高的选择性，通过阻断MR过度激活，有效降低蛋白尿，从而延缓CKD与心衰进展[14-16]。近年来，非奈利酮的多项全球多中心临床研究相继发布，其中FIGARO-DKD[17,18]和FIDELIO-DKD[19,20]两项里程碑研究共同证实了非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的显著心肾获益。其汇总分析FIDELITY[15]则提供了该领域规模最大（超过13,000例患者）、覆盖人群最广（涵盖不同CKD分期）的临床证据，夯实了其卓越疗效和安全性。基于此，2024年KDIGO CKD指南[10]建议，对患有T2DM、eGFR>25 ml/min/1.73m2、血钾浓度正常、且在最大耐受剂量RASi治疗下仍存在白蛋白尿的成人，使用具有明确肾脏或心血管获益的nsMRA（2A）；并指出，对于接受了其他标准治疗但仍存在持续性白蛋白尿、具有高CKD进展与心血管事件风险的成人T2DM患者，应考虑将nsMRA纳入治疗方案。

四、CONFIDENCE研究：

非奈利酮与SGLT2i协同增效

2024年KDIGO CKD指南[10]推荐，在使用RASi基础上，对于eGFR>25 ml/min/1.73m2并伴有白蛋白尿>30 mg/g的T2DM患者，应用有心肾获益证据的nsMRA，同时指出成人T2DM合并CKD患者可在RASi和SGLT2i基础上加用nsMRA。CONFIDENCE研究则进一步在T2DM合并CKD患者中观察了非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的疗效[21]。该研究纳入14个国家/地区818例T2DM相关CKD患者，主要终点为180天时UACR相较基线的变化，同步监测eGFR、血钾等安全性指标。结果显示，二者同步起始联合治疗能够早期快速、显著降低UACR，14天内降幅即超过30%，180天时降幅达52%，显著优于任一单药治疗（图3）；且安全性良好且可控，导致停药的高钾血症少见。研究观察到起始联合后出现的初始eGFR下降可预测且在停药后基本可逆[21]。

图3.非奈利酮联合SGLT2i治疗的疗效叠加，更显著降低UACR

为进一步明确联合治疗在不同肾损伤程度患者中的应用价值，研究按KDIGO CKD风险分层分为低/中危、高危、极高危三组进行亚组分析[22]。结果显示，联合治疗在全风险谱内获益高度一致，各分层中联合治疗组UACR降幅及UACR下降>30%达标率均显著优于单药组，且获益不受基线肾脏风险影响；同时，联合治疗在各KDIGO风险层的安全性与单药组相当，无新增安全信号，风险可控、耐受性良好[23]。

五、结语

蛋白尿是肾脏及心血管风险的重要标志物，早期筛查与精准干预是延缓疾病进展的关键。非奈利酮作为新型nsMRA，直击炎症与纤维化核心机制，在T2DM合并CKD患者中可显著降低蛋白尿，与SGLT2i联用可实现疗效叠加。随着FINEOVATE项目的持续推进，非奈利酮的临床证据链将进一步丰富与完善，为临床精准干预提供更加坚实的循证支撑。

参考文献

1. Roscioni SS, et al. Kidney Int. 2014; 86(1): 40-49.

2. Nieuwdorp M, et al. Diabetes. 2006; 55(4): 1127-1132.

3. Knudsen ST, et al. Diabetes Care. 2002; 25(12): 2328-2334.

4. Fox CS, et al. Lancet. 2012; 380(9854): 1662-1673.

5. Coresh J, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7(2): 115-127.

6. Matsushita K, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3(7): 514-525.

7. Rossing P, et al. Diabetologia. 1994; 37(5): 511-516.

8. Apperloo AJ, et al. Kidney Int Suppl.1994; 45: S174-S178.

9. Heerspink HJL, et al. Nat Med. 2026; 32(1): 281-287.

10. KDIGO CKD Work Group. Kidney Int. 2024; 105(4S): S117-S314.

11. Khan SS, et al. Circulation. 2024; 149(6): 430-449.

12. Stempniewicz N, et al. Diabetes Care. 2021; 44(9): 2000-2009.

13. van Mil D, et al. EClinicalMedicine. 2025; 82: 103185.

14. Kintscher U, et al. Br J Pharmacol. 2022; 179(13): 3220-3234.

15. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.

16. Agarwal R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37(6): 1014-1023.

17. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.

18. Ruilope LM, et al. Nephrol Dial Transplant. 2023; 38(2): 372-383.

19. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.

20. Filippatos G, et al. Circulation. 2021; 143(6): 540-552.

21. Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.

22. KDIGO CKD Work Group. Kidney Int. 2024; 105: S117-S314.

23. Vaduganathan M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2026; 41: 161-170.

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